Según la tradición, la iglesia fue dedicada a San Marcos , patrón de Venecia , después de la ayuda dada por esa ciudad en la guerra contra Frederick Barbarossa en el siglo XII.  Sin embargo, la primera mención de la iglesia data de 1254 cuando los agustinos construyeron un edificio de estilo gótico con una nave y dos naves reutilizando las construcciones preexistentes.

La estructura fue muy modificada en el estilo barroco durante el siglo 17, cuando se convirtió en la iglesia más grande de la ciudad después del Duomo di Milano .

A principios de 1770, el joven Mozart residió en el monasterio de San Marco durante tres meses y el 22 de mayo de 1874, el primer aniversario de la muerte del poeta y novelista milanés Alessandro Manzoni fue conmemorado en la iglesia por el primer Interpretación del Réquiem de Verdi , escrito en su honor.

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